Hvordan Brca-Gener Arbejder

{h1}

Brca-gener står som en succeshistorie om moderne genetik. Lær mere om brca gener og brystkræft hos WordsSideKick.com.

Takket være en opgradering fra New York Times i 2013 kender vi alle til Angelina Jolys beslutning om at få en forebyggende dobbeltmastektomi for at reducere hendes risiko for at udvikle fremtidig brystkræft. Hendes oprigtige kommentarer afslørede, at hun både har en stærk familiehistorie af sygdommen og baseret på resultaterne af genetisk testning, en muteret form af genet kendt som BRCA1, hvilket giver hende en 87 procent chance for brystkræft og en 50 procent chance af ovariecancer [kilde: Jolie]. Stillet over for denne virkelighed, som kan være mere eller mindre alvorlig for forskellige mennesker, valgte hun at fjerne begge bryster, før cellerne der producerer sine mælkeproducerende kirtler, kunne blive til skurkløse kræftceller, der kunne opnå ukontrolleret vækst.

Hvis proceduren beskytter hende mod denne sygdom, som sandsynlighed antyder, vil hun have mange mennesker at takke: de genetiske rådgivere, kirurgerne og hendes familie, selvfølgelig for at nævne nogle få.

Mary-Claire King må ikke lave denne liste. En professor i genomforskning og medicinsk genetik ved University of Washington, King hjalp med at opgrave det genetiske grundlag for arvelig brystkræft. Hendes arbejde førte først til opdagelsen af ​​BRCA1 i 1994 og derefter et år senere til BRCA2. Kvinder (og mænd også, som det viser sig), der bærer muterede former for disse gener, er langt mere tilbøjelige til at udvikle en række kræftformer, herunder bryst-, æggestok og prostatacancer.

Kongen selv peger ofte på en anden VIP - Paul Broca, en fransk patolog, der først foreslog i 1860'erne, at brystkræft kan løbe i familier. Brocas kone led af brystkræft, der begyndte tidligt, og da han studerede sit stamtræ, fandt han, at sygdommen kunne spores tilbage gennem fire generationer. Da King gik for at nævne det gen, hun havde opdaget, ville hun kalde det BROCA for at ære franskmanden, men hun fik kun fire bogstaver. Det endelige navn - BRCA - forkortes "Broca", mens de står for "brøst cancer "og måske endda Berkeley, Californien, hvor King gjorde sit doktorale arbejde [kilde: Check].

Nomenklaturen sidder BRCA-generne som en succeshistorie om moderne genetik, hvilket viser, at biomarkører pålideligt kan forudsige en persons forudsætning for at udvikle en sygdom eller tilstand. For et årti eller deromkring lovede fremtændere, at de biologiske molekyler, der findes i kroppen, ville tjene som indikatorer for fænomener som sygdom, infektion eller miljøpåvirkning. Disse signaler ville føre til udryddelse af kræft og andre skadelige tilstande. Men en sjov ting skete på vej til utopi: Biomarkører viste sig udfordrende at identificere. Og da de var, kunne forskere ikke udvikle analyser, der var følsomme nok eller omkostningseffektive nok til at gøre dem værdifulde diagnostiske værktøjer.

Så det medicinske samfund glædede sig over opdagelsen af ​​BRCA-generne og udviklingen af ​​pålidelig genetisk testning for at identificere dem hos personer med åbne arme. Alle har ført til den næste udfordring: Sørg for, at offentligheden forstår, hvad disse gener er.

Brystkræft Basics

Bryster er fantastiske strukturer. De er så unikke i dyreriget, at deres tilstedeværelse definerer en hel gruppe af organismer - ordet "pattedyr" kommer fra "bryst", som selv kommer fra "mamma, "det latinske ord for bryst, yver eller patte. Biologer ville klassificere bryster som eksokrine kirtler, eller strukturer, der udskiller deres produkter gennem kanaler til det eksterne miljø. Dette er ikke det samme som endokrine kirtler, som udskiller deres produkter direkte ind i blodbanen.

Produktet fremstillet af bryster er selvfølgelig mælk. Mælk ankommer til omverdenen gennem brystvorten, men det begynder sit liv dybere i brystet, i klynger af celler kendt som alveoler. Disse klynger danner lobulaer, som selv skaber større strukturer kendt som lobes. Da alveolerne producerer mælk, passerer væsken gennem tynde rør - laktræer - der fører til åbninger i brystvorten. Fibervæv og fedt fylder mellemrummet mellem loblerne og kanalerne, og hele strukturen sidder oven på brystets pectoralis muskler. Et netværk af lymfekar og knuder omgiver alt dette væv og strækker sig opad i armhulen.

I mange kvinder fungerer dette væv korrekt og forårsager aldrig problemer. Dernæst vil vi se på, hvad der sker, når det gør det.

Læger og onkologer klassificerer brystkræft baseret på hvor de udvikler sig. Nogle kræftformer stammer fra cellerne, der styrer brystkanalen. Disse såkaldte duktale carcinomer er den mest almindelige type brystkræft, der forekommer hos 70 procent af kvinderne diagnosticeret med sygdommen [kilde: National Cancer Institute]. Alveolerne, der udgør lobulerne, kan også bære kræftfremkaldende vækst. Lobulær carcinomer er langt mindre almindelige og tegner sig kun for 1 procent af brystkræftsager [kilde: National Cancer Institute]. Nogle kvinder har endda en blanding af både ductal og lobular typer af kræft.

Erhvervede Mutationer: HER2- og østrogen-positive Cancers

En medicinsk illustration viser en kræftformet tumor inden for kvindebrystet.

En medicinsk illustration viser en kræftformet tumor inden for kvindebrystet.

Somme tider kan cellerne der opbygger brystvæv begynde at vokse ukontrolleret, idet de udfolder normale mælkeproducerende celler. Da disse uhæmmede bullies skubber og skubber sig rundt, danner de en masse væv kendt som en klump eller tumor. Hvis klumpen forbliver indeholdt og ikke invaderer omkringliggende lobuler eller andre dele af kroppen, er den klassificeret som godartet. Hvis det dog fortsætter med at invadere det omgivende bryst og spredes til lymfeknuderne, er det klassificeret som ondartet eller kræft.

Forskere ved nu, at kræft er forårsaget af skade på DNA - en mutation - i gener, som regulerer cellevækst og division. Mange mutationer opstår, når nogen udsættes for visse miljømæssige forhold, såsom stråling. Brystceller er ikke immune for disse erhvervede (i modsætning til arvelige) mutationer. Faktisk forekommer to typer af brystkræft, når DNA bliver beskadiget som følge af miljøcarcinogener eller vira.

Den første type påvirker hvordan hormoner, som østrogen, interagerer med brystceller. Under en kvindes månedlige menstruationscyklus øger østrogeniveauerne i brystet for at forberede vævet til at lave mælk. Østrogenmolekyler binder til receptorer i brystcellerne, der udløser cellerne for at proliferere. Hvis en kvinde ikke bliver gravid, forringes alle disse ekstra mælkeproducerende celler og dør. Nogle gange kan denne spredningsproces dog gå haywire, hvis visse brystceller har beskadiget DNA. Når disse kompromitterede celler modtager signalet fra østrogen, formere de som de burde, men de undlader at stoppe og dø ikke i slutningen af ​​en cyklus.

En anden erhvervet mutation påvirker genet kodende for et protein kendt som human epidermal vækstfaktorreceptor 2, forkortet HER2. Normalt reagerer HER2 proteiner på overfladen af ​​brystceller på vækstfaktorer - kemikalier, der fortæller en brystcelle, hvordan man vokser ordentligt. HER2 proteiner modtager disse faktorer, så skubbe instruktionerne inde i cellen. Hvis DNA'et af HER2-genet bliver beskadiget, kan dets aktivitet imidlertid vende op til farlige niveauer. Det kan producere for meget HER2 protein og som følge heraf forårsage ukontrolleret vækst af brystceller.

Hverken østrogen-positiv eller HER2-positiv cancer kan overføres til andre familiemedlemmer, fordi mutationerne kun påvirker brystceller. Det er ikke tilfældet med arvelig brystkræft. I denne sygdomsform bæres en mutation i en forældres sædceller eller ægceller og overføres ved befrugtning til hans eller hendes afkom. Disse mutationer optræder så i hver celle i kroppen og forpligter personen til at udvikle kræft. Forskere har opdaget flere gener knyttet til arvelig brystkræft, herunder akronym mareridt p53, PTEN / MMAC1, CHEK2 og ATM. Men BRCA-generne er de mest kendte og måske den mest intense undersøgte. I næste afsnit ser vi nærmere på BRCA-generets stamtræ.

BRCA-genfamilierne

Takket være Watson, Crick og tusindvis af andre ved vi meget om det kemiske grundlag for arvelighed. Hvis du har glemt eller blokeret det fra din hukommelse, husk at kernen i en human celle indeholder kromosomer - de trådformede strukturer, der bærer al vores genetiske informationer. Humane celler har 23 par kromosomer, for i alt 46. Hvert kromosom består af en DNA-dobbelt helix, der bærer en lineær sekvens af gener, viklet omkring proteiner kendt som histoner. Et enkelt gen er en særskilt sekvens af nukleotider, byggestenene af DNA, der koder for et tilsvarende protein.

Som videnskabsmænd kæmpede ned over det menneskelige genom, bemærkede de, at nogle gener delte visse egenskaber. De bragte enten en lignende sekvens af nukleotider, eller de var forskellige gener, der producerede proteiner, der kunne deltage i den samme cellulære proces. De grupperede disse gener i familier og brugte derefter klassificeringssystemet til at forudsige funktionen af ​​nyligt identificerede gener baseret på deres ligheder med kendte gener.

Der er to BRCA-gener - BRCA1 og BRCA2 - og hver tilhører en anden familie. BRCA1 tilhører RNF-familien af ​​gener, som koder for proteiner kendt som RING-type zinkfingerproteiner. Disse proteiner er så navngivet, fordi proteinmolekylet har regioner, der folder rundt om en zinkion, og fordi den resulterende form af en sådan region ligner en finger. Den unikke form af zinkfingerproteiner af RING-typen gør det muligt for dem at binde let med andre molekyler, især proteiner og nukleinsyrer. Når de er bundet til et andet molekyle, udfører de nogle enzymatiske handlinger, som hjælper en celle med at opretholde et stabilt miljø. Nogle af disse aktiviteter omfatter cellevækst og division, signaltransduktion, proteinforringelse, og som vi vil se i næste afsnit, tumorundertrykkelse.

BRCA2-gener tilhører FANC-genfamilien. Gener i denne gruppe producerer et kompleks af proteiner, der deltager i en proces, der kaldes Fanconi anæmi (FA) -banen. Denne vej arbejder primært på lokalisering og reparation af DNA-beskadigelse. Især proteinerne målretter sektioner af DNA, hvor de modsatte tråde af dobbelt helix ikke er korrekt forbundet. Når de finder et sådant område, binder FANC-proteinerne til DNA'et og genopbygger tværbindene, hvilket gør det muligt for DNA'et at replikere og fungere normalt.

Det er klart, at RNF- og FANC-genfamilierne spiller vigtige roller for at holde os sunde. Hvis noget forstyrrer disse genes funktion, kan det føre til en række sygdomme. For eksempel kan afbrydelse af RNF-gener føre til myotonisk dystrofi, som er præget af progressiv muskeludslip og -tab. Afbrydelse af FANC gener kan resultere i, du gættede det, Fanconi anæmi, som kan forårsage knoglemarvsfejl, fysiske abnormiteter og orgelfejl. Og selvfølgelig spiller begge genfamilier en rolle i visse kræftformer, herunder brystkræft.

Fremover ser vi meget specifikt på BRCA1 og BRCA2 for at forstå, hvordan de fungerer normalt og hvordan mutationer til generne fører til brystkræft.

BRCA Gen Basics

Et øjebliksbillede af, hvad kromosom 17 - hjemme hos BRCA1 - kan se ud.

Et øjebliksbillede af, hvad kromosom 17 - hjemme hos BRCA1 - kan se ud.

Mary-Claire King kan have ønsket at ære Paul Broca ved at navngive BRCA efter ham, men moderne genetikere kender generne ved deres officielle navne: "Brystkræft 1, tidlig start" og "Brystkræft 2, tidlig start". Du kan også høre "brystkræftmodtagelsesgener 1 og 2" eller "arvelig brystkræft 1 og 2." Med sådanne lignende navne kan du måske tro at de to gener ligger sammen på samme kromosom. Det er ikke tilfældet. Den nøjagtige placering af BRCA1 er 17q21; BRCA2 er 13q12,3. Her er hvad disse tal betyder:

  1. Det første tal angiver kromosomet, hvilket betyder, at BRCA1 kan findes på kromosom 17, BRCA2 på kromosom 13.
  2. Alle kromosomer har en kort arm, p og en lang arm, q, så begge BRCA-gener sidder på de lange arme i deres respektive kromosomer.
  3. Når videnskabsfolk pletter kromosomer, forekommer gener som lys- og mørkfarvede bånd, som selv er organiseret i regioner. Et tocifret tal angiver regionen fulgt af bandet. En decimal viser et underbånd. BRCA1 er så placeret på region 2, bånd 1. BRCA2 er placeret på region 1, bånd 2, underbånd 3.

Selvom BRCA1 og BRCA2 tilhører forskellige genfamilier, producerer de begge store proteiner, der deltager i tumorundertrykkelse, når de arbejder normalt. BRCA1-proteinet består af 1.863 aminosyrer og BRCA2 af 3.418 aminosyrer [kilde: van der Groep]. BRCA1-proteinet udøver dets tumor-suppressionseffekter ved at samarbejde med en række andre proteiner for at reparere brud i DNA. Disse BRCA1-proteinkomplekser påvirker sandsynligvis adskillige DNA-reparationsprocesser, herunder homolog rekombination (bytte en sekvens af nukleotider med en anden lignende DNA-streng), nukleotid-excisionsreparation (udskæring af beskadigede DNA-baser og indsætning i nye) og ikke-homologe ende- sammenføjning (syning af en dobbeltstrengspause sammen igen). BRCA2-proteinet deltager også i DNA-skadekontrol, men synes at være meget mere begrænset. Forskere mener, at BRCA2-proteinet regulerer aktiviteten af ​​et mindre antal ledsagende proteiner, herunder RAD51 og PALB2, til direkte homolog rekombination af beskadiget DNA.

Forestil dig nu, hvad der ville ske, hvis du fjernede BRCA-gener fra en celle eller kastede en abesnøgle i deres molekylære maskiner. Uden deres tilhørende proteiner ville flere DNA-reparationsprocesser ophøre med at fungere, og efterhånden som celler blev udsat for strålings- eller kemiske agenser, ville flere og flere defekter ophobes. Disse mutationer ville i sidste ende få cellerne til at gå wonky og blive kræftfremkaldende.

Dette er præcis, hvad der sker, når BRCA-gener bliver kompromitteret. En mutation til et af generne scrambles sin brugsanvisning. Som følge heraf har genet ikke længere evnen til at opbygge korrekte versioner af dets beslægtede protein. Proteinet kan være unormalt kort eller kan ikke have den korrekte sekvens af aminosyrer. Disse defekte proteiner kan ikke længere deltage i DNA-reparationsprocessen, hvilket i sidste ende fører til spredning af celler, der bærer beskadiget DNA. Hvis disse celler linjer brystvævets mælkekanaler, kan en klump eller tumor, der er skabt af en masse abnormale celler, udvikles der. Ud over brystkræft kan BRCA mutationer også føre til æggestokkræft, æggeledercancer, kræft i bugspytkirtlen og prostatacancer.

Desværre har naturen fundet masser af måder at forstyrre BRCA-generne. Hidtil har forskere identificeret mere end 1.000 mutationer i BRCA1 genet og mere end 800 mutationer i BRCA2 genet [kilder: Genetics Home Reference, Genetics Home Reference]. Og husk, at disse defekte gener kan overføres fra en generation til den næste, hvilket betyder, at mennesker, som arver mutationen, bærer det med dem hele deres liv. Den sidder i deres celler og går ubemærket til en kræft udvikler sig, eller indtil nogen tager skridt til at forhindre det i at ske. Det er her genetisk testning kommer ind.

Testning for BRCA mutationer

At lære om BRCA mutationer kan gøre nogen ivrige. Det er nemt at tro, at du kan være udsat for kræft, fordi du bærer et af de defekte gener. I virkeligheden skyldes kun omkring 5 til 10 procent af alle tilfælde af brystkræft i USA arvelige genmutationer [kilde: Susan G. Komen for Cure]. Det betyder, at næsten alle brystkræft udvikler sig som følge af spontane eller erhvervede mutationer, der ikke er relateret til arvelighed. De fleste kvinder ville derfor ikke drage fordel af genetisk testning.

Hvordan ved du det? Følgende retningslinjer kan hjælpe dig med at beslutte, om du skal forfølge test for BRCA genmutationer. Du bør overveje at teste, hvis du opfylder et af følgende kriterier, som foreslået af Susan G. Komen for Cure, et nonprofit dedikeret til at afslutte brystkræft gennem forskning, samfundsmæssigt opsøgende og advocacy:

  • Du blev diagnosticeret med brystkræft i en tidlig alder.
  • Din mor, søster eller datter blev diagnosticeret med brystkræft i en tidlig alder eller kræft i æggestokkene i enhver alder.
  • En kvinde i din familie, herunder første- og andengradige slægtninge (mor, søster, datter, bedstemor, tante), har haft bryst- og æggestokkekræft.
  • Din mor, søster eller datter blev diagnosticeret med brystkræft i begge bryster.
  • Din familie er af Ashkenazi jødisk afstamning.
  • En mand i din familie har haft brystkræft.

En simpel test kan afsløre om mutationen findes i dine celler. I de fleste test vil en tekniker tage en prøve af dit blod. I andre test bruger du en mundskylning. Hver metode giver testcentret mulighed for at opnå celler - og genetisk materiale - fra din krop. På et laboratorium analyserer forskere dette materiale for at lede efter ændringer i de faktiske BRCA gener eller i proteinerne kodet af disse gener. Afprøvningen tager tre eller fire uger og kan koste flere hundrede eller flere tusind dollars.

Hvis du får et positivt testresultat, ved du, at du har arvet en kendt mutation i BRCA1 eller BRCA2. Og hvis du har en BRCA-mutation, øges risikoen for kræft stærkt - op til 50 procent for at udvikle brystkræft i alder 50 og op til 87 procent for at udvikle brystkræft i 70 år [kilde: Myriad Genetics]. En genetisk rådgiver kan hjælpe dig med at vurdere denne risiko og beslutte, hvilken handling du skal tage. En mulighed er selvfølgelig at opretholde årvågenhed med rutinemæssige mammogrammer og kliniske brysteksaminer med det formål at opdage kræft tidligt, når det er mest behandles. En anden mulighed er at tage medicin, såsom tamoxifen, for at reducere risikoen for at udvikle kræft. Og endelig kan du tage Angelina Jolie førende og vælge profylaktisk kirurgi - fjerne så meget af det kræft-modtagelige væv som muligt.

Der er dog ingen garantier. Selv med en forebyggende dobbeltmastektomi kan brystkræft stadig udvikle sig, hvis operationen ikke fjernede alt det risikofyldte væv. Og alligevel har denne moderne æra af genetikbaseret medicin ført til en sand revolution i opdagelse og behandling af brystkræft. Derfor har der siden 1990 været en nedgang på 33 procent i brystkræftdødeligheden i USA [kilde: Susan G. Komen for Cure].

BRCA-gener hos mænd

Mænd udvikler også brystkræft, selv om de er væsentligt lavere end kvinder. Som du måske forventer spiller BRCA-generne en rolle i denne sygdomsform. Forskere mener nu, at mandlig brystkræft er stærkere forbundet med mutationer i BRCA2 genet. Det samme defekte gen kan også øge risikoen for prostata og kræft i bugspytkirtlen. Som hos kvinder er mænd, der opdager brystkræft og begynder behandling tidligt, mere tilbøjelige til at overleve sygdommen.

Forfatterens Note: Hvordan BRCA-gener arbejder

Brystkræft-historien er fantastisk på mange forskellige niveauer - videnskaben bag opdagelsen af ​​BRCA-generne, den fantastiske stigning i overlevelsesopholdet og den glans, som vi alle nu taler om sygdommen. Men det der forventer mig endnu mere, er vores cellulære maskiners uhyrlige kompleksitet, med DNA-zipping og unzipping og sammensætning af proteinkomplekser for at holde vores genetiske informationer intakte og funktionelle.


Video Supplement: When did Science Break up with Fiction: The Bio-Revolution | Dr. Tom Ran | TEDxWhiteCity.




DA.WordsSideKick.com
All Rights Reserved!
Reproduktion Af Materialer Tilladt Kun Prostanovkoy Aktivt Link Til Webstedet DA.WordsSideKick.com

© 2005–2019 DA.WordsSideKick.com